Alternativen zu Antibiotika

Wir brauchen neue, bahnbrechende Technologien oder wir leben bald in einer Zeit, in der eine infizierte Wunde oder ein Insektenstich den Tod bedeuten könnte.

Im Moment sind die alternativen Technologien zu Antibiotika rar gesät. Neue, modifizierte Antibiotika geben uns nur eine sehr kurze Verschnaufpause, in den meisten Fällen tauchen resistente Bakterien bereits vor der Markteinführung des neuen Antibiotikums auf.

Was wir eigentlich brauchen, sind antibakterielle Wirkstoffe, die gezielt die Bakterienart, die uns krank macht, eliminiert und den Rest unseres Mikrobioms schont. Im Idealfall sollte es dem Bakterium sehr schwerfallen, Resistenz gegen diesen Wirkstoff zu entwickeln.

  • Peptide
  • Phage
  • Endolysine
  • Artilysin®

Peptides

Peptide
Peptide

Zwei bekannte Peptidantibiotika auf dem Markt sind Daptomycin und Colistin. Daptomycin ist das neueste Antibiotikum (eingeführt im Jahr 2003) und ist aktiv gegen gram-positive Organismen wie Staphylokokken oder Enterokokken.
Colistin wurde 1959 eingeführt, wurde aber wegen seiner hohen Nephrotoxizität nicht verwendet. Heute ist Colistin eines der Reserve-Antibiotika gegen hochresistente gram-negative Bakterien wie Acinetobacter, Pseudomonas oder Klebsiella.
Obwohl noch nicht weit verbreitet, sind Resistenzen gegen beide antimikrobiellen Peptide bereits aufgetaucht. Eine amerikanische Frau starb, weil die infizierenden Bakterien resistent gegen alle 26 Antibiotika waren, einschließlich des letzten Antibiotikums Colistin.

Andere Arten von antimikrobiellen Peptiden (AMP) kommen natürlich in Pflanzen und Säugetieren als Abwehrmechanismus gegen Bakterien oder Viren vor. Sie haben ein breites Spektrum und sind in den meisten Fällen positiv geladen.
Die detaillierten Mechanismen von AMPs sind noch nicht vollständig verstanden. Auf der einen Seite destabilisieren sie die Bakterienmembranen, was aufgrund des hohen inneren osmotischen Drucks zum Auslaufen oder zum Platzen des Bakteriums führt. Auf der anderen Seite können AMPs auch mit intrazellulären Zielen interagieren und den zellulären Metabolismus stören.

Einer der größten Nachteile bei der Verwendung von AMPs ist neben dem breiten Spektrum die Entwicklung von Resistenzen, insbesondere wenn AMPs, die aus dem angeborenen Immunsystem stammen, in der klinischen Routine verwendet werden. Der häufige Gebrauch von Peptiden, die vom angeborenen Immunsystem stammen, würde resistente Bakterien generieren, die noch gefährlicher sind, weil sie resistent gegen unser eigenes Immunsystem werden würden. Diese Infektionen würden dann wieder mit Antibiotika behandelt werden, und du kannst dir wahrscheinlich schon vorstellen, was als nächstes passiert:
die Züchtung des Super-Mega-Monster-Keims!

 

Andersson et al., 2016

Offensichtlich sind Peptide nicht die Lösung ... also was gibt es sonst noch?

Phage, der ein Bakterium infiziert
Phage, der ein Bakterium infiziert

Phagen

“Der Feind meines Feindes ist mein Freund”.

Phagen sind Viren, die nur Bakterien angreifen. Sie sind überall dort zu finden, wo Bakterien existieren, einschließlich der Umwelt und sogar innerhalb von Pflanzen und Säugetieren. Sie haben sich seit Milliarden von Jahren parallel zu Bakterien entwickelt. Sie sind sehr selektiv und effizient. Lytische Phagen infizieren Bakterien mit ihrer DNA, die das Bakterium umprogrammiert, um neue Phagen zu produzieren. Sobald genügend Phagen produziert sind, initiiert die DNA der Phagen die Produktion einer Schere, genannt Endolysin, die die bakterielle Zellwand zerschneidet. Die Bakterien platzen und die Phagen werden freigesetzt. Die freigesetzten Phagen infizieren das nächste Bakterium und wiederholen den Prozess, bis alle Bakterien verschwunden sind. Dann ist ihre Arbeit erledigt und sie verlassen den Körper oder warten darauf, dass das nächste Bakterium infiziert wird.

Das klingt großartig, oder? Phagen sind phantastisch und sie sind eine ausgezeichnete Alternative zu Antibiotika:

1. Sie sind hochselektiv, d.h. sie töten nur das Bakterium, das die Infektion verursacht, und lassen den Rest der guten kommensalen Bakterien in Frieden

2. Sie vermehren sich in den Bakterien, bis alle Bakterien verschwunden sind

3. Sie greifen die menschlichen Körperzellen nicht an, so dass hier keine Nebenwirkungen zu erwarten sind

4. Sie sind ziemlich einfach zu produzieren

Die Phagentherapie ist über 100 Jahre alt.

Es begann 1917 mit Felix d'Hérelle in Frankreich und wird bis heute in Osteuropa praktiziert. In Tiflis, Georgien, wurde das Phagen-Therapie-Institut Eliava von d'Herelle und George Eliava gegründet. Noch heute werden Patienten am Eliava-Institut erfolgreich mit Phagen behandelt.

Warum haben wir bisher kaum etwas über Phagen gehört und warum sind sie noch nicht auf dem Markt erhältlich?

Es gibt eine Reihe von Gründen.

1. Zuerst hatten wir Antibiotika, und niemand fragte nach einer alternativen Lösung - niemand war sich des Schadens bewusst, den Antibiotika unseren Körpern zufügen würden.

2. Zweitens war die pharmazeutische Industrie nicht wirklich interessiert, weil Phagen natürlich vorkommende Wirkstoffe sind, die nicht patentiert werden können, so dass kein großer Profit generiert werden kann.

3. Drittens geschieht die Resistenzbildung gegen Phagen sehr schnell. Aber das ist egal, denn für jedes Bakterium gibt es 10 Phagen. Man muss also nur nach dem richtigen Phagen suchen, um das Bakterium zu bekämpfen, das die Infektion verursacht. Das ist das Problem!

Es ist ein Problem in vielerlei Hinsicht. Für bestimmte schwere Infektionen wie Sepsis oder eine akute Lungeninfektion, für die es einfach keine Zeit gibt zu identifizieren, welcher Stamm die Infektion verursacht. Ferner wird eine Infektion häufig durch mehrere Stämme derselben Spezies verursacht, was die Identifizierung des passenden Phagenmixes erschwert.

4. Viertens könnten Phagen schließlich DNA von einem toxischen Bakterium "aufnehmen", und manchmal ruft dieser Akt des "Aufnehmens" unerwünschte Wirkungen hervor, wie die Umwandlung eines relativ harmlosen E. coli in ein EHEC.

Die Phagentherapie ist eine sehr personalisierte Therapie. Die Zulassung neuer Pharmaka dauert Jahre und kostet Millionen. Nach dem derzeitigen Zulassungsverfahren ist es nicht möglich, die Phagentherapie durch die Regulierungsbehörden in Europa und den USA zu genehmigen.

Obwohl in Osteuropa viel Erfahrung mit der Phagentherapie gesammelt wurde, entsprechen die erhobenen Daten nicht den westlichen Anforderungen. Somit sind diese Daten für eine Zulassung durch die Zulassungsbehörden in Europa und den USA keine Hilfe. Zurzeit ist die Phagentherapie nur dann als maßgeschneiderte medizinische Behandlung verfügbar, wenn alle anderen verfügbaren Mittel (Antibiotika) versagt haben, oder durch eine Reise nach Tiflis, Georgien.

Lytischer Lebenszyklus von Phagen
Lytischer Lebenszyklus von Phagen
3D-Struktur des Phagen SPN1S-Endolysins
3D-Struktur des Phagen SPN1S-Endolysins aus Salmonella typhimurium

Endolysine

Von den Phagen kommen wir zu Endolysinen, ein Werkzeug welches Phagen verwenden, um Bakterienzellen von innen zu lysieren, nachdem die Phagen im Bakterium vermehrt worden sind. Seit Beginn des 20. Jahrhunderts wird intensiv an Endolysinen geforscht. Endolysine zerschneiden die bakterielle Zellhülle, was zur Lyse des Bakteriums führt. Obwohl Phagen die Bakterienzelle von innen verdauen, kann das biotechnologisch hergestellte Endolysin das Bakterium auch von außen angreifen. Dies funktioniert besonders effektiv bei gram-positiven Bakterien wie Staphylococcus aureus oder Enterococcus, da deren Zellwand von außen zugänglich ist. Im Gegensatz dazu besitzen gram-negative Bakterien eine zusätzliche äußere Membran, die die Zellwand abschirmt.
Endolysine arbeiten schnell, effektiv und selektiv und lassen das Mikrobiom unberührt. Sie eliminieren hoch antibiotikaresistente Bakterien sowie schlafende (persistente) Bakterien bei chronischen Infektionen.
Die Wirksamkeit von Endolysinen wurde bereits in verschiedenen Tiermodellen und Lebensmittelanwendungen gezeigt.
Da es für jedes Bakterium auf diesem Planeten 10 Phagen gibt und jeder Phage das Gen eines Endolysins trägt, sollte es für jedes Bakterium auf der Erde ein Endolysin geben, um es zu eliminieren.

Somit haben Endolysine große Vorteile:

  • Sie sind selektiv und töten nur die Bakterien, die die Infektion verursachen
  • Sie wirken gegen hoch antibiotikaresistente und persistente Bakterien
  • Sie greifen eine hoch konservierte Zellstruktur an, die es den Bakterien schwer macht, Resistenzen gegen Endolysine zu entwickeln

Wie bereits erwähnt, haben Endolysine den Nachteil, dass die Wirkung auf gram-positive Bakterien beschränkt ist. Die panresistenten Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii oder Klebsiella pneumoniae sind gram-negativ!

Endolysine sind also großartig, aber sie lösen unser Problem nicht vollständig!!

Das bringt uns zu:

Artilysin®

Artilysin®e sind entwickelte antibakterielle Proteine
Artilysin®e sind entwickelte antibakterielle Proteine

Artilysin®e sind entwickelte antibakterielle Proteine. Ihr Mechanismus beruht hauptsächlich auf dem von Endolysinen, wird aber durch Bioengineering verbessert und erweitert. Aufgrund eines zusätzlichen Peptidanteils kann Artilysin® die äußere Membran gram-negativer Bakterien passieren und die Zellwand erreichen. Die nachfolgende Destabilisierung der Zellwand führt zur Lyse und die Bakterien platzen aufgrund des hohen inneren Zelldrucks (osmotischer Druck). Stell dir vor, du piekst eine Nadel in einen Ballon mit dem Innendruck eines Autoreifens. Das macht Artilysin® mit Bakterien. Artilysin®e weisen alle positiven Eigenschaften von Endolysinen auf, sind aber auch wirksam gegen die Hauptproblem-verursachenden multiresistenten gram-negativen Bakterien. In einigen Fällen sind Arilysin®e bei gram-positiven Bakterien sogar wirksamer als Endolysine.
Artilysin® wird seit 2009 von verschiedenen Wissenschaftlern auf der ganzen Welt entwickelt. Diese neuen Moleküle umfassen gram-positive und gram-negative Bakterien und da sie auf Endolysinen basieren, können diese Wissenschaftler theoretisch für jedes Bakterium ein Artilysin® generieren.
Artilysin®e erfüllen unsere Bedürfnisse vollständig: sie schützen das Mikrobiom, weil sie selektiv arbeiten, sie wirken gegen allen Bakterien, auch gegen multiresistente, und es ist sehr schwierig für Bakterien, eine Resistenz gegen Artilysin® zu entwickeln, da Artilysin® eine hochkonservierte Zellstruktur angreift.
Artilysin® gibt uns Hoffnung für die post-antibiotische Ära.

Artilysin® schnell
Artilysin® selektiv

Zusammengefasst, was sind unsere Möglichkeiten?

Es gibt drei sehr hochwirksame antibakterielle Wirkstoffe, die das Potenzial haben, die heutigen Antibiotika zu ersetzen und noch besser und sicherer als Antibiotika zu wirken: Phagen, Endolysine und Artilysin®.

Phagen

Phagen sind großartig, aber sie sind nicht für die Massenproduktion, sondern für eine personalisierte Therapie geeignet. Wenn weltweit kleine Phagenzentren entstehen würden, die eine große Sammlung von Phagen schnell verfügbar machen, könnten sie zu einer realisierbaren Lösung werden. Im Moment ist es sehr schwierig, eine Phagentherapie zu erhalten - es hängt von den Behörden, der Politik und der Bereitschaft der großen Pharmaunternehmen ab, einen Paradigmenwechsel durchzuführen.

Endolysine

Endolysine funktionieren gut, aber nicht gegen alle Bakterien, und tatsächlich sind die Bakterien, die uns am meisten ängstigen, multiresistente gram-negative Bakterien, gegen welche Endolysine wirkungslos sind.

Artilysin®

Aber es gibt Artilysin®, welches die großen Vorteile von Endolysinen aufweist und ein erweitertes Spektrum gegen alle Bakterien hat! In meinen Augen ist dies die intelligenteste Alternative für Antibiotika. Diese Moleküle können für die breite Masse hergestellt und eingesetzt werden, Pharmaunternehmen können Patente anmelden und profitabel werden und Regulierungsbehörden müssen sich nicht anpassen. Es wird lange dauern, bis sich Resistenzen entwickeln (wenn überhaupt) und unser Mikrobiom (und das unserer Kinder und Enkelkinder) kann sich endlich von fast 100 Jahren Antibiotika erholen!

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über Alternativen für Antibiotika. Diese alternativen Technologien haben sich bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bewährt und werden nach den wichtigsten Merkmalen bewertet, die für eine bahnbrechende, zukunftsorientierte Anwendung erforderlich sind.

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